Οι τουρκοσυριακές σχέσεις ταλανίστηκαν κατά καιρούς από μεγάλες αναταραχές. Δοκιμάστηκαν το 1939 με την προσάρτηση της επαρχίας της Αλεξανδρέττας (Hatay) στην Τουρκία, οι δύο χώρες βρέθηκαν σε αντίπαλα στρατόπεδα στον Ψυχρό Πόλεμο και συγκρούστηκαν για τα ύδατα του Τίγρη και του Ευφράτη.

H ένταση κορυφώθηκε τη δεκαετία του 1980, λόγω της έμμεσης συριακής υποστήριξης στο Κουρδικό Εργατικό Κόμμα (PKK) και τον Μυστικό Αρμενικό Στρατό για την Απελευθέρωση της Αρμενίας (ASALA), ένοπλες εθνικές οργανώσεις που έχουν χαρακτηρισθεί από την ΕΕ, το ΝΑΤΟ και αρκετές χώρες ως τρομοκρατικές.

Όταν η Αλεξανδρέττα (Hatay στα τουρκικά) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη γαλλική αποικία της Συρίας το 1938, ο τουρκικός στρατός εισέβαλε στην πρώην συριακή επαρχία κατόπιν εγκρίσεως της Γαλλίας και απήλασε σχεδόν όλους τους Αλαουίτες Άραβες και Αρμενίους κατοίκους, οι οποίοι αποτελούσαν και το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού. Ακολούθησε δημοψήφισμα στην Τουρκία, το αποτέλεσμα του οποίου οδήγησε στην προσάρτηση των πρώην συριακών εδαφών σε αυτήν. Το εν λόγω δημοψήφισμα έχει δεχθεί έντονη κριτική ως προς τα κίνητρα του, στην οποία το βασικό επιχείρημα θέλει τη Γαλλία να επιτρέπει στην Τουρκία να θέσει υπό τον έλεγχο της την περιοχή, με στόχο να δεχτεί πλήγμα ο ναζισμός. Αν και η Δαμασκός αναγνώρισε την εν λόγω απόφαση το 2004, ο συριακός λαός εξακολουθεί να θεωρεί τα εδάφη αυτά συριακά, απεικονίζοντας τα συχνά στους χάρτες της Συρίας.

Στη δεκαετία του 1980 το PKK βρήκε καταφύγιο στη Συρία και στην υπό συριακή κατοχή κοιλάδα Μπεκαά στο Λίβανο. Η δράση του PKK, συντονιζόμενη κυρίως από την τότε κατοικία του Αμπντουλάχ Οτζαλάν στη Δαμασκό, απετέλεσε τη βασικότερη αιτία κλιμάκωσης των διμερών σχέσεων κατά τη δεκαετία του 1990. Χαρακτηριστική υπήρξε η δήλωση του τότε υπουργού εξωτερικών της Τουρκίας Ντενίζ Μπαϋκάλ: «Η Συρία ως γειτονική χώρα θα πρέπει να πάψει να φιλοξενεί το αρχηγείο μίας τρομοκρατικής οργάνωσης. Θα έλεγε κανείς ότι τα χέρια που έχουν βαφτεί με το αίμα του τρόμου μπορούν να ξεπλυθούν με περισσότερο νερό. Ωστόσο, η Τουρκία δε θα διαπραγματευθεί ποτέ με την τρομοκρατία για το νερό». Στις 30 Σεπτεμβρίου 1998 το Συμβούλιο Ασφαλείας του ΟΗΕ ενέκρινε σχέδιο δράσης εναντίον της ένοπλης κουρδικής παρουσίας στη Συρία, το οποίο υλοποίησε ο τότε αρχηγός των τουρκικών ενόπλων δυνάμεων Χουσεΐν Κιβρίκογλου, αποστέλλοντας 10.000 επιπλέον στρατεύματα στη μεθόριο. Η Δαμασκός υποχώρησε απελαύνοντας τον Οτζαλάν και απαγορεύοντας τις δραστηριότητες του PKK στην περιοχή.

Ενώ η επικρατούσα εντύπωση ήθελε τη Συρία να έχει υποκύψει στις ασφυκτικές πιέσεις της Τουρκίας λόγω της στρατιωτικής υπεροχής της δεύτερης, σε δήλωσή του ο Μπασάρ Αλ Άσαντ ισχυρίστηκε ότι η Συρία δεν ικανοποίησε τις τουρκικές επιθυμίες από φόβο αλλά από επιλογή. «Είτε θα γινόμασταν φίλοι με τους Τούρκους, είτε με τους Κούρδους και θα χάναμε εσάς. Επειδή ακριβώς προτιμούσαμε εσάς, απελάσαμε τον Οτζαλάν» είπε χαρακτηριστικά. Δεδομένης όμως της στρατιωτικής υπεροχής της Τουρκίας αλλά και της στενής συνεργασίας της με το Ισραήλ, η Συρία φαίνεται ότι ανταποκρίθηκε επειδή της το επέβαλαν οι συνθήκες κι όχι επειδή το θέλησε η ίδια. Οι στρατιωτικοί εξοπλισμοί της Συρίας μειώθηκαν σημαντικά μετά την κατάρρευση της Σοβιετικής Ένωσης. Η χώρα έχει ανάγκη από νέα οπλικά συστήματα και συστήματα συλλογής πληροφοριών, γεγονός που την ωθεί στη σύσφιξη σχέσεων με τη γείτονα χώρα.

Σημείο τριβής στις τουρκοσυριακές σχέσεις απετέλεσε η εκμετάλλευση των υδάτων των ποταμών Τίγρη και Ευφράτη, όταν η Αγκυρα έχτισε φράγματα και αρδευτικά έργα για την παραγωγή ενέργειας και την ανάπτυξη της φτωχής και γεμάτης Κούρδους νοτιοανατολικής Τουρκίας. Εξαιτίας αυτού, δημιουργήθηκαν κατά καιρούς εντάσεις μεταξύ της Τουρκίας, της Συρίας αλλά και του Ιράκ. Η Συρία και το Ιράκ απαιτούν την αποδέσμευση περισσότερου νερού, το οποίο όμως η Τουρκία ήθελε να αποθηκεύσει σε δεξαμενές. Το PKK κατηγορείται για πληθώρα ζημιών σε κανάλια και φράγματα καθώς και δολοφονίες μηχανικών.

Η άρνηση της Τουρκίας να συνδράμει στρατιωτικά στην αμερικανική εισβολή στο Ιράκ το 2003 απετέλεσε σταθμό στις σχέσεις των δύο χωρών. Στα τέλη του 2004 ο τούρκος πρωθυπουργός Ρετζέπ Ταγίπ Ερντογάν μετέβη στη Δαμασκό για να υπογράψει εμπορική συμφωνία με τη Συρία. Τέσσερα χρόνια αργότερα, το 2008, η Τουρκία εκλήθη  να διατελέσει καθήκοντα διαμεσολαβητή μεταξύ της Συρίας και του Ισραήλ προς επίλυση της διαμάχης τους για τα υψίπεδα του Γκολάν, οι οποίες όμως έληξαν άδοξα.

Ο συριακός εμφύλιος είχε αρνητικό αντίκτυπο στις σχέσεις των δύο χωρών με αποκορύφωμα την κατάρριψη του τουρκικού Φάντομ στις 22 Ιουνίου, κοντά στα σύνορα Τουρκίας-Συρίας. Ο συριακός στρατός ισχυρίζεται ότι το τουρκικό αεροσκάφος είχε παραβιάσει τον εναέριο χώρο της Συρίας. Ωστόσο, ο τούρκος πρόεδρος Αμπντουλάχ Γκιούλ τοδιέψευσε, ισχυριζόμενος ότι επρόκειτο για «πτήση ρουτίνας». Το ενδεχόμενο να επλήγη το Φάντομ από ρωσικής κατασκευής αντιαεροπορικά, σε συνδυασμό με την ισχυρή παρουσία της Ρωσίας (από την εποχή της ΕΣΣΔ) στη Συρία, αυξάνει το ειδικό βάρος του ρωσικού παράγοντα στην περιοχή και στις σχέσεις Αγκυρας – Δαμασκού.